España.- Químicos del Instituto de Investigación Biomédica y del área de I+D de PharmaMar establecen una nueva metodología de síntesis con la pipecolidepsina A, una molécula activa contra once tipos de cánceres, propiedad de PharmaMar. Esta técnica abre la puerta a copiar y mejorar 38 moléculas naturales derivadas de esponjas marinas muy prometedoras para el tratamiento de distintas enfermedades.

En 2008, la empresa española PharmaMar, dedicada a desarrollar fármacos de origen marino contra el cáncer, aisló una sustancia prometedora denominada pipecolidepsina A de la esponja Homophymia lamellosa, hallada en las costas de Madagascar.

El equipo de Química Combinatoria del Instituto de Investigación Biomédica (IRB), liderado por Fernando Albericio viene trabajando y estableciendo acuerdos de investigación con la compañía durante los últimos 20 años. Dentro de esta colaboración, se planteó la síntesis de pipecolidepsina A que las dos instituciones han llevado a cabo con éxito conjuntamente.

La revista Nature Communications revela ahora el procedimiento después de que la empresa haya obtenido la patente, en la que figuran como inventores los investigadores del IRB y los investigadores de la compañía.

Los dos grupos de investigación siguen trabajando y han iniciado un programa de análogos para simplificar la síntesis, rebajar el tiempo y coste de producción y conseguir más cantidad de producto para empezar con las pruebas pre-clínicas.

“De cada 10.000 moléculas prometedoras sólo una llega a convertirse en un fármaco. Tenemos esperanzas de que la pipecolidepsina A sea una de estas”, dice Fernando Albericio del IRB, investigador sénior del estudio y catedrático de la Universidad de Barcelona. Marta Pelay, primera autora del artículo, ha podido producir cuatro miligramos en el laboratorio, pero necesitan 100 para hacer estudios biológicos exhaustivos.

La cantidad lograda ahora ha sido suficiente para demostrar que la actividad de la molécula sintética es comparable a la natural y mata las células tumorales (in vitro) de once tejidos: pulmón, próstata, colon, páncreas, ovario, sarcoma, leucemia, hígado, riñón, estómago y mama. “El programa de análogos permitirá hacer estudios biológicos más precisos para determinar para qué cáncer sería más adecuada”, explica Judit Tulla, química investigadora asociada al laboratorio de Albericio y mentora de Pelay.

De una molécula prometedora a 37 candidatos más

“La pipecolidepsina A es un mal bicho, sobre todo la parte central, el corazón de la molécula” describe la química Marta Pelay, doctora desde febrero con una tesis relacionada con este proyecto. Esta molécula pertenece a la familia de los ciclodepsipéptidos head to side chain (de cabeza a cadena lateral)”. Se trata de un péptido, una proteína pequeña, de once aminoácidos y un ácido, dispuestos en forma de seis con un corazón central con una serie de enlaces muy sensibles. De los 11 aminoácidos, siete son no naturales, es decir, no se encuentran en el mercado ya "fabricados", sino que han tenido que idear una estrategia de síntesis para cada uno.

“Cada día tenemos moléculas más complejas –explica Pelay–, pero el esfuerzo ha sido compensado con una patente y con la posibilidad de, con el nuevo método de síntesis, reproducir varias moléculas de interés que comparten estructuras muy similares. Damos acceso a un terreno totalmente virgen”, añade la investigadora.

Los ciclodepsipéptidos head to side chain conforman un total de 38 moléculas conocidas. La virtud de estas moléculas, todas aisladas de esponjas marinas, es que muchas han mostrado actividad contra, además de células cancerosas, el virus del sida, bacterias resistentes de diversos tipos y hongos. El escollo hasta ahora, la reproducción sintética.

“Abrimos un nuevo campo de síntesis de moléculas con potencial terapéutico de las que todavía no hay nada en el mercado. Habrá que esperar a finales de año con los nuevos análogos para ver si el camino lleva hacia el desarrollo de una molécula terapéutica con posibilidad de convertirse en un medicamento comercial”, concluye Tulla. En todo caso, y si todo va bien, la pipecolidepsina A tardaría como mínimo 15 años en convertirse en un fármaco real con una inversión multimillonaria detrás.

Referencia bibliográfica:
Marta Pelay-Gimeno, Yésica García-Ramos, Maria Jesús Martin, Jan Spengler, José Manuel Molina-Guijarro, Simon Munt, Andrés M. Francesch, Carmen Cuevas, Judit Tulla-Puche and Fernando Albericio. The first total synthesis of the cyclodepsipeptide pipecolidepsin A. Nature Communications (2013). Doi:10.1038/ncomms3352.